SpongeBob SquarePants featuring Nicktoons: Globs of Doom leva os jogadores ao universo da Nickelodeon, onde podem selecionar seus personagens favoritos e embarcar numa aventura sem limites. Os mais populares personagens estão presentes no jogo, sendo herói ou vilão.

No total, o jogador pode escolher entre 10 personagens, sendo 5 heróis (Bob Esponja, Jimmy Neutron, Danny Phantom, Invader Zim and Tak) e 5 vilões (Plankton, Professor Calamitous, Technus, Dib and Tlaloc). Pela primeira vez na história dos Nicktoons, os heróis e os vilões devem trabalhar juntos para derrotar o terrivel Globulous Maximus e seu Morphoid Minious que planejam dominar e destruir o universon.

Cada personagem possui a sua aventura, onde enfrenta diversos inimigos e pode executar diferentes combos ataques para derrotá-los. O mundo só poderá ser salvo com a união entre o Bem e o Mal.